Nació el 2 de febrero de 1852, en el barrio de San Marcos de la ciudad de Aguascalientes. Después de aprender a leer y escribir con su hermano José Cirilo, Posada ingresó a la Academia Municipal de Dibujo de Aguascalientes. Posteriormente, en 1868, entró como aprendiz en el taller litográfico de Trinidad Pedroza. Algunos de sus primeros trabajos –caricaturas de crítica política— fueron publicados en El Jicote, periódico de oposición al gobierno de Jesús Gómez Portugal. En 1872, Posada y Pedroza deciden instalarse en León, Guanajuato, donde ambos se dedicaron a la litografía comercial. En León, Posada abrió su propio taller y trabajó como maestro de litografía en la Escuela de Instrucción Secundaria, hasta que en 1888 se trasladó a la ciudad de México, en donde aprende el oficio de técnicas de grabado en plomo y zinc. Aquí empezó a trabajar con Antonia Vanegas Arroyo, hasta que pudo establecer su propio taller litográfico.
A partir de entonces Posada emprendió un trabajo que le valió la aceptación y admiración popular, por su sentido del humor, propensión a lo dramático y calidad plástica. En su obra, amplia y variada, Posada retrató las creencias y formas de vida cotidiana de los grupos populares, criticando los abusos del gobierno y la explotación del pueblo. Además, ilustró las famosas «calaveras», versos alusivos a la muerte que junto con sus demás ilustraciones, se distribuían en periódicos y hojas sueltas.