Nació el 12 de marzo de 1812 en Amozoc, Puebla, México.
En el Colegio Carolino, hoy Universidad Autónoma de Puebla, estudió Derecho, teniéndolo que dejar por la escasez económica del núcleo familiar tras la muerte de su padre.
Cuando contaba 20 años se alistó al Ejército, para luchar junto a Antonio López de Santa Anna contra el gobierno de Anastasio Bustamante.
Diputado del Congreso en los años 1842,1846 y 1848, participó en la Guerra de Intervención Estadounidense (1847). Fue nombrado Senador (1848-1851). Ocupó los cargos de Gobernador de Jalisco (1855) y Tamaulipas (1862).
Se alió a Juan N. Álvarez en contra de la dictadura de Santa Anna. Comonfort fue Ministro de Guerra del 10 de octubre al 10 de diciembre de 1855, con Álvarez en la presidencia. Tras la renuncia de éste último, fue elegido Presidente interino.
Durante su estancia en el cargo, se divulgó la nueva Constitución de 1857. Félix Zuloaga proclamó el 17 de diciembre de 1857 el Plan de Tacubaya, no reconociendo dicha Constitución. Su junta estaba compuesta tanto por liberales como por conservadores, siendo más tarde odiado y abandonado por ambas partes. Comonfort fue destituido como presidente tras pedir Zuloaga que se abandonara el Plan de Tacubaya. Le sustituyó Benito Juárez en la presidencia y estalló la Guerra de Reforma. Estuvo al frente del país del 11 de Diciembre de 1855 al 11 de enero de 1858.
Después de dejar el poder se marchó a Estados Unidos. Regresó en 1863 siendo nuevamente nombrado Ministro de Guerra. Luchó contra los invasores franceses, cayendo derrotado en la Batalla de San Lorenzo.